Keterangan
Evaluasi HRD (Homologous Recombination Deficiency) memainkan peran penting dalam menilai karakteristik genetik dan strategi pengobatan untuk berbagai jenis kanker. Pada kanker payudara, evaluasi ini membantu mengidentifikasi pasien dengan cacat perbaikan DNA yang dapat memperoleh manfaat dari terapi yang ditargetkan. Pada kanker ovarium, evaluasi ini membantu dalam menentukan potensi respons terhadap inhibitor PARP, yaitu golongan obat yang digunakan pada tumor yang mengalami defisiensi perbaikan DNA. Pada kanker prostat, evaluasi ini membantu mengidentifikasi pasien yang dapat memberikan respons baik terhadap agen perusak DNA atau inhibitor PARP tertentu. Memahami status HRD pada kanker pankreas membantu mengidentifikasi pasien dengan cacat pada jalur perbaikan DNA, yang dapat memengaruhi keputusan pengobatan. Pada kanker paru-paru, evaluasi ini memungkinkan identifikasi pasien yang dapat memperoleh manfaat dari terapi yang menargetkan respons kerusakan DNA.
Ringkasan
- Pembahasan dimulai dengan skenario pasien di dunia nyata yang melibatkan kebingungan mengenai tes genetik mana yang harus dipesan untuk kanker payudara, yang menyoroti evolusi pengujian BRCA untuk menyertakan panel mutasi gen HRR dan tes HRD. Kurangnya perusahaan India yang menawarkan tes HRD hingga saat ini, dengan MyChoice CDx dari Myriad Genetics menjadi pilihan utama, ditekankan. Pentingnya biomarker yang tidak bergantung pada tumor dan peralihan dari biomarker spesifik organ seperti EGFR pada kanker paru-paru dibahas, dengan mencatat bahwa biomarker semakin banyak ditemukan di berbagai jenis kanker karena mekanisme onkogenesis yang sama.
- Peran respons kerusakan DNA (DDR) dalam evolusi kanker disorot, yang menunjukkan bahwa genetika memainkan peran yang lebih signifikan daripada dampak lingkungan 20% yang sering dikutip, dengan peran lingkungan yang semakin berkurang. Diskusi tersebut menganjurkan untuk bergerak melampaui pengujian BRCA1 dan BRCA2 tradisional untuk mencakup cakupan gen penuh yang relevan dengan populasi yang beragam, khususnya wanita India, yang mungkin tidak dapat diterapkan pada penelitian yang berfokus pada Kaukasia. Aplikasi pengujian BRCA yang diperluas untuk kanker ovarium, pankreas, dan prostat di luar kanker payudara disebutkan.
- Mekanisme kerja penghambat PARP, yang penting dalam perbaikan DNA, dijelaskan. Penghambat ini memanfaatkan sifat mematikan sintetis, menciptakan situasi di mana sel kanker, yang sudah rusak, tidak dapat bertahan dari stres tambahan akibat penghambatan PARP. Beberapa obat penghambat PARP, termasuk olaparib (Lynparza), niraparib, rucaparib, dan talazoparib, dibahas. Kebutuhan untuk memperbarui pedoman tentang pengujian HRR dan HRD, yang awalnya disetujui pada tahun 2016-2017, ditekankan, mengingat kemajuan dan penelitian sejak saat itu.
- Pengujian HRR dan HRD dibedakan, dengan HRR berfokus pada mekanisme respons kerusakan DNA dan HRD secara langsung menilai kerusakan DNA. Paparan radiasi dan racun yang terus-menerus pada tubuh manusia, yang menyebabkan kerusakan DNA, dijelaskan, dengan menekankan perkembangan evolusioner mekanisme perbaikan DNA. Berbagai jalur perbaikan kerusakan DNA dijelaskan, termasuk perbaikan eksisi nukleotida, perbaikan eksisi basa, dan perbaikan ketidakcocokan, dengan menyoroti peran protein seperti p53, XRCC1, dan ATM dalam jalur ini.
- Kompleksitas proses perbaikan DNA diibaratkan seperti orkestra, yang membutuhkan banyak protein untuk berkomunikasi dan memperbaiki kerusakan. Perbaikan rekombinasi homolog, yang menggunakan untai DNA yang sehat sebagai pola, berbeda dengan penggabungan ujung nonhomolog, yang dapat menyebabkan lebih banyak masalah. Uji HRR menganalisis 10-15 gen, dan meskipun peningkatan gen tidak selalu meningkatkan akurasi, fokusnya adalah pada gen yang penting untuk mengidentifikasi dan merekrut mekanisme perbaikan kerusakan DNA. Panel gen mutasi HRR menunjukkan potensi kegagalan HR, sementara uji HRD secara langsung mengidentifikasi kerusakan DNA.
- Pengujian HRD, yang biasanya lebih mahal, dilakukan menggunakan Next Generation Sequencing atau teknologi long-read. Pedoman klinis berbeda antara pengujian HRR dan HRD untuk berbagai jenis kanker. Mutasi somatik dan germline pada pasien kanker ovarium, dan penekanan yang semakin meningkat pada pengujian mutasi germline, dibahas. Biomarker yang dikembangkan oleh Myriad Genetics, termasuk Loss of Heterozygosity (LOH), Telomeric Allelic Imbalance (TAI), dan Large-Scale State Transitions (LST), dijelaskan.
- Skor stabilitas genomik dihasilkan menggunakan pembelajaran mesin, dengan mempertimbangkan mutasi BRCA dan metilasi promotor. Metilasi bertindak sebagai pengatur epigenetik, yang biasanya membungkam DNA, termasuk promotor, sehingga menghasilkan efek yang serupa dengan mutasi. Hal penting yang perlu diingat adalah bahwa pasien dengan BRCA tipe liar dalam pengujian rutin mungkin masih mendapat manfaat dari terapi penghambat PARP jika terdapat metilasi promotor. Beberapa perusahaan yang menawarkan pengujian ini, termasuk Myriad Genetics, Caris Molecular Intelligence, Foundation Medicine, dan Tempus, disebutkan.
- Panel gen HRR biasanya mencakup BRCA1/2, ATM, BAP1, PALB2, dan RAD51C, di antara yang lainnya. Protein ATM ditemukan pada penyakit yang disebut Ataxia-Telangiectasia Mutated. Daftar gen minimum diberikan untuk solusi pengujian yang terjangkau, yang menyoroti peran protein kompleks anemia FANconi, dan titik pemeriksaan siklus sel dalam perbaikan DNA. Berbagai uji klinis yang melibatkan inhibitor PARP, serta informasi utama yang berkaitan dengan populasi dan temuan uji coba, dibandingkan.
Contoh Sertifikat
Tentang Pembicara
Dr. Shibichakravarthy Kannan
Precision Oncology, Pendiri & CEO di Oncophenomics Inc., Hyderabad
Komentar
Komentar
Anda harus login untuk meninggalkan komentar.