Keterangan
Evaluasi HRD (Homologous Recombination Deficiency) memainkan peran penting dalam menilai karakteristik genetik dan strategi pengobatan untuk berbagai jenis kanker. Pada kanker payudara, evaluasi ini membantu mengidentifikasi pasien dengan cacat perbaikan DNA yang dapat memperoleh manfaat dari terapi yang ditargetkan. Pada kanker ovarium, evaluasi ini membantu dalam menentukan potensi respons terhadap inhibitor PARP, yaitu golongan obat yang digunakan pada tumor yang mengalami defisiensi perbaikan DNA. Pada kanker prostat, evaluasi ini membantu mengidentifikasi pasien yang dapat memberikan respons baik terhadap agen perusak DNA atau inhibitor PARP tertentu. Memahami status HRD pada kanker pankreas membantu mengidentifikasi pasien dengan cacat pada jalur perbaikan DNA, yang dapat memengaruhi keputusan pengobatan. Pada kanker paru-paru, evaluasi ini memungkinkan identifikasi pasien yang dapat memperoleh manfaat dari terapi yang menargetkan respons kerusakan DNA.
Ringkasan Mendengarkan
- Diskusi dimulai dengan skenario pasien dunia nyata yang melibatkan kebingungan tentang tes genetik mana yang harus dipesan untuk kanker payudara, menyoroti evolusi pengujian BRCA untuk memasukkan panel mutasi gen HRR dan tes HRD. Kurangnya perusahaan India yang menawarkan tes HRD hingga saat ini, dengan MyChoice CDx dari Myriad Genetics sebagai pilihan utama, ditekankan. Pentingnya biomarker agnostik tumor dan pergeseran dari biomarker organ spesifik seperti EGFR pada kanker paru-paru dibahas, mencatat bahwa biomarker semakin ditemukan di berbagai jenis kanker karena mekanisme onkogenesis yang sama.
- Peran respon kerusakan DNA (DDR) dalam evolusi kanker disebutkan, menunjukkan bahwa genetika memainkan peran yang lebih signifikan daripada dampak lingkungan 20% yang sering dikutip, dengan peran lingkungan yang berkurang. Diskusi ini diperkirakan akan melampaui pengujian BRCA1 dan BRCA2 tradisional untuk memasukkan cakupan gen penuh yang relevan dengan populasi yang beragam, khususnya wanita India, yang mungkin tidak berlaku untuk studi yang fokus pada Kaukasia. Penerapan pengujian BRCA yang berkaitan dengan kanker ovarium, pankreas, dan prostat di luar kanker payudara tersebut.
- Mekanisme kerja penghambat PARP, yang penting dalam perbaikan DNA, dijelaskan. Penghambat ini mengeksploitasi letalitas sintetis, menciptakan situasi di mana sel kanker, yang sudah rusak, tidak dapat bertahan dari stres tambahan dari penghambatan PARP. Beberapa obat penghambat PARP, termasuk olaparib (Lynparza), niraparib, rucaparib, dan talazoparib, dibahas. Perlunya memperbarui pedoman tentang pengujian HRR dan HRD, yang awalnya disetujui pada tahun 2016-2017, ditekankan, mengingat perkembangan dan studi sejak saat itu.
- Tes HRR dan HRD dibedakan, dengan HRR fokus pada mekanisme respon kerusakan DNA dan HRD secara langsung menilai kerusakan DNA. Paparan tubuh manusia yang konstan terhadap radiasi dan racun, yang menyebabkan kerusakan DNA, dijelaskan, mendorong perkembangan evolusioner mekanisme perbaikan DNA. Berbagai jalur perbaikan kerusakan DNA dijelaskan, termasuk perbaikan eksisi nukleotida, perbaikan eksisi basa, dan perbaikan ketidakcocokan, menyoroti peran protein seperti p53, XRCC1, dan ATM dalam jalur ini.
- Kompleksitas proses perbaikan DNA yang disamakan dengan orkestra, membutuhkan banyak protein untuk berkomunikasi dan memperbaiki kerusakan. Perbaikan rekombinasi homolog, menggunakan DNA untai yang sehat sebagai templat, dikontraskan dengan penggabungan ujung non-homolog, yang dapat menyebabkan lebih banyak masalah. Tes HRR menganalisis 10-15 gen, dan meskipun peningkatan gen tidak selalu meningkatkan akurasi, fokusnya adalah pada gen yang penting untuk mengidentifikasi dan merekrut mekanisme perbaikan untuk kerusakan DNA. Panel gen pengobatan HRR menunjukkan potensi kegagalan HR, sedangkan tes HRD secara langsung mengidentifikasi kerusakan DNA.
- Tes HRD, yang biasanya lebih mahal, dilakukan menggunakan Next Generation Sequencing atau teknologi bacaan panjang. Pedoman klinis berbeda antara tes HRR dan HRD untuk berbagai jenis kanker. Mutasi somatik dan germline pada pasien kanker ovarium, dan meningkatkan penekanan pada pengujian mutasi germline, dibahas. Biomarker yang dikembangkan oleh Myriad Genetics, termasuk Hilangnya Heterozigositas (LOH), Ke integrasi Alelik Telomerik (TAI), dan Transisi Keadaan Skala Besar (LST), dijelaskan.
- Skor stabilitas genomik dihasilkan menggunakan pembelajaran mesin, dengan mempertimbangkan pengobatan BRCA dan promotor metilasi. Metilasi bertindak sebagai pengatur epigenetik, biasanya membungkam DNA, termasuk promotor, menghasilkan efek yang serupa dengan mutasi. Kesimpulan utamanya adalah pasien dengan BRCA tipe pembohong dalam pengujian rutin mungkin masih mendapat manfaat dari penghambatan terapi PARP jika metilasi promotor ada. Beberapa perusahaan yang menawarkan tes ini, termasuk Myriad Genetics, Caris Molecular Intelligence, Foundation Medicine, dan Tempus, tersebut.
- Panel gen HRR biasanya mencakup BRCA1/2, ATM, BAP1, PALB2, dan RAD51C, antara lain. Protein ATM ditemukan pada penyakit yang disebut Ataxia-Telangiectasia Mutated. Daftar gen minimum diberikan untuk solusi pengujian yang terjangkau, menyoroti peran protein kompleks anemia FANconi, dan titik pemeriksaan siklus sel dalam perbaikan DNA. Berbagai uji klinis yang melibatkan penghambat PARP, serta informasi penting yang berkaitan dengan populasi uji coba dan temuan, dibandingkan.
Contoh Sertifikat
Tentang Pembicara
Dr. Shibichakravarthy Kannan
Precision Oncology, Pendiri & CEO di Oncophenomics Inc., Hyderabad
Komentar
Komentar
Anda harus login untuk meninggalkan komentar.