विवरण
एचआरडी (होमोलॉगस रीकॉम्बिनेशन डेफिसिएंसी) मूल्यांकन विभिन्न प्रकार के कैंसर के लिए आनुवंशिक विशेषताओं और उपचार रणनीतियों का आकलन करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। स्तन कैंसर में, यह डीएनए मरम्मत दोष वाले रोगियों की पहचान करने में मदद करता है जो लक्षित उपचारों से लाभान्वित हो सकते हैं। डिम्बग्रंथि के कैंसर में डीएनए मरम्मत-कमी वाले ट्यूमर में उपयोग की जाने वाली दवाओं के एक वर्ग PARP अवरोधकों के लिए संभावित प्रतिक्रियाशीलता का निर्धारण करने में सहायता करता है। प्रोस्टेट कैंसर में, यह उन रोगियों की पहचान करने में सहायता करता है जो कुछ डीएनए-हानिकारक एजेंटों या PARP अवरोधकों के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया दे सकते हैं। अग्नाशय के कैंसर में एचआरडी स्थिति को समझने से डीएनए मरम्मत मार्गों में दोष वाले रोगियों की पहचान करने में मदद मिलती है, जो उपचार निर्णयों को प्रभावित कर सकते हैं। फेफड़ों के कैंसर में उन रोगियों की पहचान करने की अनुमति मिलती है जो डीएनए क्षति प्रतिक्रिया-लक्षित उपचारों से लाभान्वित हो सकते हैं।
सारांश
- चर्चा की शुरुआत वास्तविक दुनिया के मरीज़ों के परिदृश्य से होती है जिसमें स्तन कैंसर के लिए कौन सा आनुवंशिक परीक्षण करवाना है, इस पर भ्रम की स्थिति होती है, जिसमें BRCA परीक्षण के विकास पर प्रकाश डाला जाता है जिसमें HRR जीन उत्परिवर्तन पैनल और HRD परीक्षण शामिल होते हैं। हाल ही में HRD परीक्षण की पेशकश करने वाली भारतीय कंपनियों की कमी पर जोर दिया गया है, जिसमें मायरियड जेनेटिक्स का मायचॉइस CDx प्राथमिक विकल्प है। ट्यूमर-एग्नोस्टिक बायोमार्कर के महत्व और फेफड़ों के कैंसर में EGFR जैसे अंग-विशिष्ट बायोमार्कर से दूर जाने पर चर्चा की गई है, यह देखते हुए कि बायोमार्कर साझा ऑन्कोजेनेसिस तंत्र के कारण कई कैंसर प्रकारों में तेजी से पाए जाते हैं।
- कैंसर के विकास में डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (डीडीआर) की भूमिका पर प्रकाश डाला गया है, जो सुझाव देता है कि आनुवंशिकी सामान्य रूप से उद्धृत 20% पर्यावरणीय प्रभाव की तुलना में अधिक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है, जिसमें पर्यावरण की भूमिका कम होती जाती है। चर्चा पारंपरिक BRCA1 और BRCA2 परीक्षण से आगे बढ़कर पूर्ण जीन कवरेज को शामिल करने की वकालत करती है जो विविध आबादी, विशेष रूप से भारतीय महिलाओं के लिए प्रासंगिक है, जिनके लिए कोकेशियान-केंद्रित अध्ययन लागू नहीं हो सकते हैं। BRCA परीक्षण का केवल स्तन कैंसर से परे डिम्बग्रंथि, अग्नाशय और प्रोस्टेट कैंसर के लिए विस्तारित अनुप्रयोग का उल्लेख किया गया है।
- डीएनए की मरम्मत में महत्वपूर्ण PARP अवरोधकों की क्रियाविधि को समझाया गया है। ये अवरोधक सिंथेटिक घातकता का फायदा उठाते हैं, जिससे ऐसी स्थिति पैदा होती है जहां पहले से क्षतिग्रस्त कैंसर कोशिकाएं PARP अवरोध से होने वाले अतिरिक्त तनाव से बच नहीं पाती हैं। ओलापारिब (लिनपार्ज़ा), निरापारिब, रुकापारिब और तालाज़ोपारिब सहित कई PARP अवरोधक दवाओं पर चर्चा की गई है। 2016-2017 में शुरू में स्वीकृत HRR और HRD परीक्षण पर दिशानिर्देशों को अपडेट करने की आवश्यकता पर बल दिया गया है, तब से हुई प्रगति और अध्ययनों को देखते हुए।
- एचआरआर और एचआरडी परीक्षण अलग-अलग हैं, एचआरआर डीएनए क्षति प्रतिक्रिया के तंत्र पर ध्यान केंद्रित करता है और एचआरडी सीधे डीएनए क्षति का आकलन करता है। मानव शरीर का विकिरण और विषाक्त पदार्थों के लगातार संपर्क में रहना, जिससे डीएनए क्षति होती है, का वर्णन किया गया है, जिसमें डीएनए मरम्मत तंत्र के विकासवादी विकास पर जोर दिया गया है। विभिन्न डीएनए क्षति मरम्मत मार्गों को समझाया गया है, जिसमें न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर, बेस एक्सिशन रिपेयर और मिसमैच रिपेयर शामिल हैं, इन मार्गों में p53, XRCC1 और ATM जैसे प्रोटीन की भूमिकाओं पर प्रकाश डाला गया है।
- डीएनए मरम्मत प्रक्रिया की जटिलता की तुलना ऑर्केस्ट्रा से की जाती है, जिसमें संचार करने और क्षति की मरम्मत करने के लिए कई प्रोटीन की आवश्यकता होती है। स्वस्थ डीएनए स्ट्रैंड को टेम्पलेट के रूप में उपयोग करते हुए समजातीय पुनर्संयोजन मरम्मत, गैर-समजातीय अंत संयोजन के विपरीत है, जो अधिक समस्याओं को जन्म दे सकता है। एचआरआर परीक्षण 10-15 जीन का विश्लेषण करते हैं, और जबकि जीन की वृद्धि से सटीकता में सुधार नहीं होता है, डीएनए क्षति के लिए मरम्मत तंत्र की पहचान करने और भर्ती करने के लिए आवश्यक जीन पर ध्यान केंद्रित किया जाता है। एचआरआर उत्परिवर्तन जीन पैनल संभावित एचआर विफलता का संकेत देते हैं, जबकि एचआरडी परीक्षण सीधे डीएनए क्षति की पहचान करते हैं।
- एचआरडी परीक्षण, जो आम तौर पर अधिक महंगे होते हैं, नेक्स्ट जेनरेशन सीक्वेंसिंग या लॉन्ग-रीड तकनीक का उपयोग करके किए जाते हैं। विभिन्न कैंसर प्रकारों के लिए एचआरआर और एचआरडी परीक्षणों के बीच नैदानिक दिशा-निर्देश भिन्न होते हैं। डिम्बग्रंथि के कैंसर के रोगियों में दैहिक और जर्मलाइन उत्परिवर्तन, और जर्मलाइन उत्परिवर्तन परीक्षण पर बढ़ते जोर को संबोधित किया गया है। माइरियड जेनेटिक्स द्वारा विकसित बायोमार्कर, जिसमें लॉस ऑफ हेटेरोज़ाइगोसिटी (एलओएच), टेलोमेरिक एलीलिक इम्बैलेंस (टीएआई), और लार्ज-स्केल स्टेट ट्रांज़िशन (एलएसटी) शामिल हैं, का वर्णन किया गया है।
- जीनोमिक स्थिरता स्कोर मशीन लर्निंग का उपयोग करके उत्पन्न किए जाते हैं, जिसमें BRCA उत्परिवर्तन और प्रमोटर मिथाइलेशन को ध्यान में रखा जाता है। मिथाइलेशन एक एपिजेनेटिक विनियामक के रूप में कार्य करता है, जो आमतौर पर प्रमोटरों सहित डीएनए को शांत करता है, जिसके परिणामस्वरूप उत्परिवर्तन के समान प्रभाव होते हैं। एक महत्वपूर्ण निष्कर्ष यह है कि नियमित परीक्षण में वाइल्ड-टाइप BRCA वाले रोगियों को अभी भी PARP अवरोधक चिकित्सा से लाभ हो सकता है यदि प्रमोटर मिथाइलेशन मौजूद है। इन परीक्षणों की पेशकश करने वाली कई कंपनियों का उल्लेख किया गया है, जिनमें मायरियड जेनेटिक्स, कैरिस मॉलिक्यूलर इंटेलिजेंस, फाउंडेशन मेडिसिन और टेम्पस शामिल हैं।
- HRR जीन पैनल में आमतौर पर BRCA1/2, ATM, BAP1, PALB2 और RAD51C आदि शामिल होते हैं। ATM प्रोटीन की खोज अटैक्सिया-टेलैंगिएक्टेसिया म्यूटेड नामक बीमारी में की गई थी। किफायती परीक्षण समाधानों के लिए न्यूनतम जीन सूचियाँ दी गई हैं, जिसमें FANconi एनीमिया जटिल प्रोटीन की भूमिका और DNA मरम्मत में सेल चक्र जाँच बिंदुओं पर प्रकाश डाला गया है। PARP अवरोधकों से जुड़े विभिन्न नैदानिक परीक्षणों के साथ-साथ परीक्षण आबादी और निष्कर्षों से संबंधित महत्वपूर्ण जानकारी की तुलना की गई है।
नमूना प्रमाण पत्र
वक्ताओं के बारे में
डॉ. शिबिचक्रवर्ती कन्नन
प्रेसिजन ऑन्कोलॉजी, ऑन्कोफेनोमिक्स इंक, हैदराबाद में संस्थापक और सीईओ
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