Description
L'évaluation du déficit de recombinaison homologue (HRD) joue un rôle crucial dans l'évaluation des caractéristiques génétiques et des stratégies thérapeutiques de divers types de cancers. Dans le cancer du sein, elle permet d'identifier les patients présentant des anomalies de la réparation de l'ADN susceptibles de bénéficier de thérapies ciblées. Dans le cancer de l'ovaire, elle permet de déterminer la réponse potentielle aux inhibiteurs de PARP, une classe de médicaments utilisés dans les tumeurs présentant un déficit de réparation de l'ADN. Dans le cancer de la prostate, elle permet d'identifier les patients susceptibles de bien répondre à certains agents endommageant l'ADN ou aux inhibiteurs de PARP. La compréhension du statut HRD dans le cancer du pancréas permet d'identifier les patients présentant des anomalies des voies de réparation de l'ADN, ce qui peut influencer les décisions thérapeutiques. Dans le cancer du poumon, elle permet d'identifier les patients susceptibles de bénéficier de thérapies ciblées sur la réponse aux dommages de l'ADN.
Résumé Écouter
- La discussion commence par un cas clinique réel illustrant la confusion quant au choix du test génétique à prescrire pour le cancer du sein, mettant en évidence l'évolution des tests BRCA pour inclure les panels de mutations des gènes HRR et les tests HRD. L'absence de sociétés indiennes proposant des tests HRD jusqu'à récemment, MyChoice CDx de Myriad Genetics étant la principale option, est mise en avant. L'importance des biomarqueurs agnostiques de la tumeur et le passage des biomarqueurs spécifiques à un organe comme l'EGFR dans le cancer du poumon sont abordés, notant que les biomarqueurs sont de plus en plus présents dans de multiples types de cancer en raison de mécanismes d'oncogenèse partagés.
- Le rôle de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) dans l'évolution du cancer est mis en évidence, suggérant que la génétique joue un rôle plus important que l'impact environnemental efficace cité de 20 %, le rôle de l'environnement diminuant. La discussion préconise d'aller au-delà des tests traditionnels BRCA1 et BRCA2 pour inclure une couverture génomique complète pertinente pour les populations diverses, en particulier les femmes indiennes, pour lesquelles les études centrées sur les Caucasiens peuvent ne pas être applicables. L'application élargie des tests BRCA aux cancers de l'ovaire, du pancréas et de la prostate, au-delà du cancer du sein, est mentionnée.
- Le mécanisme d'action des inhibiteurs de PARP, cruciaux dans la réparation de l'ADN, est expliqué. Ces inhibiteurs exploitent la létalité synthétique, créant une situation où les cellules cancéreuses, déjà endommagées, ne peuvent survivre à un stress supplémentaire dû à l'inhibition de PARP. Plusieurs médicaments inhibiteurs de PARP, notamment l'olaparib (Lynparza), le niraparib, le rucaparib et le talazoparib, sont abordés. La nécessité de mettre à jour les lignes directrices sur les tests HRR et HRD, initialement approuvés en 2016-2017, est soulignée, compte tenu des progrès et des études réalisées depuis.
- Les tests HRR et HRD sont différenciés, le HRR se concentre sur les mécanismes de réponse aux dommages de l'ADN et le HRD évaluant directement les dommages à l'ADN. L'exposition constante du corps humain aux radiations et aux toxines, entraînant des dommages à l'ADN, est décrite, soulignant le développement évolutif des mécanismes de réparation de l'ADN. Les différentes voies de réparation des dommages à l'ADN sont expliquées, notamment la réparation par excision de nucléotides, la réparation par excision de bases et la réparation des mésappariements, soulignant les rôles des protéines comme p53, XRCC1 et ATM dans ces voies.
- La complexité du processus de réparation de l'ADN est comparée à un orchestre, nécessitant la communication de multiples protéines pour réparer les dommages. La réparation par recombinaison homologue, utilisant un brin d'ADN sain comme modèle, est opposée à la jonction d'extrémités non homologues, qui peut entraîner plus de problèmes. Les tests HRR analysent 10 à 15 gènes, et si l'augmentation du nombre de gènes n'améliore pas nécessairement la précision, l'accent est mis sur les gènes essentiels pour identifier et recruter les mécanismes de réparation des dommages à l'ADN. Les panels de gènes de mutation HRR indiquent une défaillance potentielle de la HR, tandis que les tests HRD identifient directement les dommages à l'ADN.
- Les tests HRD, généralement plus coûteux, sont réalisés à l'aide du séquençage de nouvelle génération ou de technologies de lecture longue. Les lignes directrices cliniques diffèrent entre les tests HRR et HRD pour différents types de cancer. Les mutations somatiques et germinales chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, et l'importance croissante des tests de mutations germinales, sont abordées. Les biomarqueurs développés par Myriad Genetics, notamment la perte d'hétérozygotie (LOH), le déséquilibre allélique télomérique (TAI) et les transitions d'état à grande échelle (LST), sont décrits.
- Des scores de stabilité génomique sont générés à l'aide de l'apprentissage automatique, en tenant compte des mutations BRCA et de la méthylation des promoteurs. La méthylation agit comme un régulateur épigénétique, généralement en silencieux l'ADN, et comprend les promoteurs, entraînant des effets similaires à ceux des mutations. Une conclusion clé est que les patients présentant un BRCA de type sauvage lors des tests réguliers peuvent toujours bénéficier d'un traitement par antioxydants de PARP si une méthylation du promoteur est présente. Plusieurs sociétés proposant ces tests, notamment Myriad Genetics, Caris Molecular Intelligence, Foundation Medicine et Tempus, sont mentionnées.
- Le panel de gènes HRR comprend généralement BRCA1/2, ATM, BAP1, PALB2 et RAD51C, entre autres. La protéine ATM a été découverte dans une maladie appelée ataxie-télangiectasie mutée. Des listes de gènes minimum sont données pour des solutions de test abordables, présentant les rôles des protéines du complexe de l'anémie de Fanconi et des points de contrôle du cycle cellulaire dans la réparation de l'ADN. Différents essais cliniques impliquant des inhibiteurs de PARP, ainsi que des informations clés concernant les populations étudiées et les résultats, sont comparés.
Exemple de certificat
À propos des intervenants
Dr Shibichakravarthy Kannan
Oncologie de précision, fondateur et PDG d'Oncophenomics Inc., Hyderabad
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