Description
L'évaluation du déficit de recombinaison homologue (HRD) joue un rôle crucial dans l'évaluation des caractéristiques génétiques et des stratégies thérapeutiques de divers types de cancers. Dans le cancer du sein, elle permet d'identifier les patients présentant des anomalies de la réparation de l'ADN susceptibles de bénéficier de thérapies ciblées. Dans le cancer de l'ovaire, elle permet de déterminer la réponse potentielle aux inhibiteurs de PARP, une classe de médicaments utilisés dans les tumeurs présentant un déficit de réparation de l'ADN. Dans le cancer de la prostate, elle permet d'identifier les patients susceptibles de bien répondre à certains agents endommageant l'ADN ou aux inhibiteurs de PARP. La compréhension du statut HRD dans le cancer du pancréas permet d'identifier les patients présentant des anomalies des voies de réparation de l'ADN, ce qui peut influencer les décisions thérapeutiques. Dans le cancer du poumon, elle permet d'identifier les patients susceptibles de bénéficier de thérapies ciblées sur la réponse aux dommages de l'ADN.
Résumé
- La discussion débute par un cas concret de patiente, embarrassée quant au test génétique à prescrire pour un cancer du sein, et met en lumière l'évolution des tests BRCA vers l'inclusion des panels de mutations du gène HRR et des tests HRD. L'absence de tests HRD proposés par les entreprises indiennes jusqu'à récemment, MyChoice CDx de Myriad Genetics étant la principale option, est soulignée. L'importance des biomarqueurs agnostiques de la tumeur et l'abandon progressif des biomarqueurs spécifiques d'organes comme l'EGFR dans le cancer du poumon sont abordés, soulignant que les biomarqueurs sont de plus en plus présents dans plusieurs types de cancer en raison de mécanismes d'oncogenèse communs.
- Le rôle de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) dans l'évolution du cancer est mis en évidence, suggérant que la génétique joue un rôle plus important que l'impact environnemental 20% fréquemment cité, le rôle de l'environnement diminuant. La discussion préconise d'aller au-delà des tests BRCA1 et BRCA2 traditionnels pour inclure une couverture génétique complète, pertinente pour diverses populations, en particulier les femmes indiennes, pour lesquelles les études centrées sur les Caucasiens pourraient ne pas être applicables. L'application élargie du test BRCA aux cancers de l'ovaire, du pancréas et de la prostate, au-delà du seul cancer du sein, est mentionnée.
- Le mécanisme d'action des inhibiteurs de PARP, essentiels à la réparation de l'ADN, est expliqué. Ces inhibiteurs exploitent la létalité synthétique, créant une situation où les cellules cancéreuses, déjà endommagées, ne peuvent survivre au stress supplémentaire dû à l'inhibition de PARP. Plusieurs inhibiteurs de PARP, dont l'olaparib (Lynparza), le niraparib, le rucaparib et le talazoparib, sont abordés. La nécessité de mettre à jour les recommandations relatives aux tests HRR et HRD, initialement approuvées en 2016-2017, est soulignée, compte tenu des avancées et des études réalisées depuis.
- Les tests HRR et HRD sont différenciés : le HRR se concentre sur les mécanismes de réponse aux dommages à l'ADN, tandis que le HRD évalue directement les dommages à l'ADN. L'exposition constante du corps humain aux radiations et aux toxines, entraînant des dommages à l'ADN, est décrite, mettant l'accent sur le développement évolutif des mécanismes de réparation de l'ADN. Les différentes voies de réparation des dommages à l'ADN sont expliquées, notamment la réparation par excision de nucléotides, la réparation par excision de bases et la réparation des mésappariements, en soulignant le rôle de protéines comme p53, XRCC1 et ATM dans ces voies.
- La complexité du processus de réparation de l'ADN est comparable à celle d'un orchestre, nécessitant la communication de multiples protéines pour réparer les dommages. La réparation par recombinaison homologue, utilisant un brin d'ADN sain comme matrice, s'oppose à la réparation par jonction d'extrémités non homologues, qui peut engendrer davantage de problèmes. Les tests HRR analysent 10 à 15 gènes et, bien que l'augmentation du nombre de gènes n'améliore pas nécessairement la précision, l'accent est mis sur les gènes essentiels à l'identification et au recrutement de mécanismes de réparation des dommages à l'ADN. Les panels de gènes mutants HRR indiquent un éventuel échec de la réparation par recombinaison homologue, tandis que les tests HRD identifient directement les dommages à l'ADN.
- Les tests HRD, généralement plus coûteux, sont réalisés à l'aide de technologies de séquençage de nouvelle génération ou de lecture longue. Les recommandations cliniques diffèrent entre les tests HRR et HRD selon le type de cancer. Les mutations somatiques et germinales chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, ainsi que l'importance croissante accordée aux tests de mutation germinale, sont abordées. Les biomarqueurs développés par Myriad Genetics, notamment la perte d'hétérozygotie (LOH), le déséquilibre allélique télomérique (TAI) et les transitions d'état à grande échelle (LST), sont décrits.
- Les scores de stabilité génomique sont générés par apprentissage automatique, en tenant compte des mutations du gène BRCA et de la méthylation du promoteur. La méthylation agit comme un régulateur épigénétique, réduisant généralement l'ADN au silence, y compris les promoteurs, ce qui produit des effets similaires à ceux des mutations. Il est essentiel de noter que les patients porteurs d'un gène BRCA sauvage lors des tests réguliers peuvent néanmoins bénéficier d'un traitement par inhibiteur de PARP en présence d'une méthylation du promoteur. Plusieurs sociétés proposant ces tests, notamment Myriad Genetics, Caris Molecular Intelligence, Foundation Medicine et Tempus, sont mentionnées.
- Le panel de gènes HRR comprend généralement BRCA1/2, ATM, BAP1, PALB2 et RAD51C, entre autres. La protéine ATM a été découverte dans une maladie appelée ataxie-télangiectasie mutée. Des listes minimales de gènes sont fournies pour des solutions de test abordables, soulignant le rôle des protéines du complexe d'anémie de FANconi et des points de contrôle du cycle cellulaire dans la réparation de l'ADN. Différents essais cliniques portant sur des inhibiteurs de PARP, ainsi que des informations clés relatives aux populations étudiées et aux résultats, sont comparés.
Exemple de certificat
À propos des intervenants
Dr Shibichakravarthy Kannan
Oncologie de précision, fondateur et PDG d'Oncophenomics Inc., Hyderabad
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